DearS mengambil latar satu tahun setelah sebuah UFO mengalami kerusakan dan mendarat di Jepang dengan membawa sekitar 150 alien. Karena mereka tidak memiliki kemampuan untuk memperbaiki pesawatnya dan kembali ke luar angkasa, pemerintah Jepang akhirnya menerima para alien tersebut sebagai bagian dari masyarakat dan memberi mereka nama DearS.
Untuk membantu proses adaptasi, para DearS mulai mempelajari bahasa, kebiasaan, serta budaya manusia. Bahkan dibuat program khusus agar mereka dapat tinggal bersama masyarakat Jepang. Di tengah keadaan tersebut, cerita mengikuti Takeya Ikuhara, seorang siswa SMA yang justru tidak terlalu menyukai keberadaan para alien dan menganggap semua perhatian terhadap DearS terlalu berlebihan.
Suatu hari Takeya menemukan seorang gadis DearS yang kelaparan dan tidak memiliki tempat tinggal. Ia kemudian memberinya nama Ren dan membawanya pulang. Masalahnya, Ren memiliki pandangan yang cukup unik mengenai hubungan antara DearS dan manusia. Sejak tinggal bersama Takeya, kehidupan cowok yang tadinya biasa-biasa saja langsung berubah menjadi jauh lebih ribet.
Belum selesai menghadapi Ren, muncul pula Miu, DearS populer yang punya kepribadian sangat berbeda, ditambah teman sekolah dan orang-orang di sekitar Takeya yang nggak kalah anehnya. Dari sinilah kehidupan sekolah berubah menjadi campuran comedy, romance, sci-fi, harem dan ecchi. Niatnya cuma nolong alien yang kelaparan, eh malah pulang bawa calon penghuni rumah permanen, wkwk.
